Причуды генетики

митоза или мейоза. Мутирование может вызывать изменения каких-либо

признаков в популяции. Мутации, возникшие в половых клетках, передаются

следующим поколениям организмов, тогда как мутации, возникшие в

соматических клетках, наследуются только дочерними клетками,

образовавшимися путем митоза и такие мутации называют соматическими.

Мутации, возникающие в результате изменения числа или макроструктуры

хромосом, известны под названием хромосомных мутаций или хромосомных

аберраций (перестроек). Иногда хромосомы так сильно изменяются, что это

можно увидеть под микроскопом. Но термин «мутация» используют главным

образом для обозначения изменения структуры ДНК в одном локусе, когда

происходит так называемая генная, или точечная, мутация.

Представление о мутации как о причине внезапного появления нового

признака было впервые выдвинуто в 1901 г. голландским ботаником Гуго де

Фризом, изучавшим наследственность у энотеры Oenothera lamarckiana. Спустя

9 лет Т.Морган начал изучать мутации у дрозофилы, и вскоре при участии

генетиков всего мира у нее было идентифицировано более 500 мутаций.

2.14. Генные мутации

Внезапные спонтанные изменения фенотипа, которые нельзя связать с

обычными генетическими явлениями или микроскопическими данными о наличии

хромосомных аберраций, можно объяснить только изменениями в структуре

отдельных генов. Генная, или точечная (поскольку она относится к

определенному генному локусу), мутация – результат изменения нуклеотидной

последовательности молекулы ДНК в определенном участке хромосомы. Такое

изменение последовательности оснований в данном гене воспроизводится при

транскрипции в структуре иРНК и приводит к изменению последовательности

аминокислот в полипептидной цепи, образующейся в результате трансляции на

рибосомах.

Существуют различные типы генных мутаций, связанных с добавлением,

выпадением или перестановкой оснований в гене. Это дупликации, вставки,

делеции, инверсии или замены оснований. Во всех случаях они приводят к

изменению нуклеотидной последовательности, а часто – и к образованию

измененного полипептида. Например, делеция вызывает сдвиг рамки.

Генные мутации, возникающие в гаметах или в будущих половых клетках,

передаются всем клеткам потомков и могут влиять на дальнейшую судьбу

популяции. Соматические генные мутации, происходящие в организме,

наследуются только теми клетками, которые образуются из мутантной клетки

путем митоза. Они могут оказать воздействие на тот организм, в котором они

возникли, но со смертью особи исчезают из генофонда популяции. Соматические

мутации, вероятно, возникают очень часто и остаются незамеченными, но в

некоторых случаях при этом образуются клетки с повышенной скоростью роста и

деления. Эти клетки могут дать начало опухолям – либо доброкачественным,

которые не оказывают особого влияния на весь организм, либо

злокачественным, что приводит к раковым заболеваниям.

Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны. Большая часть мелких

генных мутаций фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны,

однако известен ряд случаев, когда изменение всего лишь одного основания в

определенном гене оказывает глубокое влияние на фенотип. Одним из примеров

служит серповидноклеточная анемия – заболевание, вызываемое у человека

заменой основания в одном из генов, ответственных за синтез гемоглобина.

Молекула дыхательного пигмента гемоглобина у взрослого человека состоит из

четырех полипептидных цепей (двух (- и двух (– цепей), к которым

присоединены четыре простетические группы гема. От структуры полипептидных

цепей зависит способность молекулы гемоглобина переносить кислород.

Изменение последовательности оснований в триплете, кодирующем одну

определенную аминокислоту из 146, входящих в состав (- цепей, приводит к

синтезу аномального гемоглобина серповидных клеток (HbS).

Последовательности аминокислот в нормальных и аномальных ( -цепях

различаются тем, что в одной точке аномальных цепей гемоглобина S

глутамидовая кислота замещена валином.В результате такого, казалось бы,

незначительного изменения гемоглобин S кристаллизуется при низких

концентрациях кислорода, а это в свою очередь приводит к тому, что в

венозной крови эритроциты с таким гемоглобином деформируются (из округлых

становятся серповидными) и быстро разрушаются. Физиологический эффект

мутации состоит в развитии острой анемии и снижении количества кислорода,

переносимого кровью. Анемия не только вызывает физическую слабость, но и

может привести к нарушениям деятельности сердца и почек и к ранней смерти

людей, гомозиготных по мутантному аллелю. В гетерозиготном состоянии этот

аллель вызывает значительно меньший эффект: эритроциты выглядят

нормальными, а аномальный гемоглобин составляет только около 40 %. У

гетерозигот развивается анемия лишь в слабой форме, а зато в тех областях,

где широко распространена малярия, особенно в Африке и Азии, носители

аллеля серповидноклеточности невосприимчивы к этой болезни. Это

объясняется тем, что ее возбудитель - малярийный плазмодий - не может жить

в эритроцитах, содержащих аномальный гемоглобин.

2.15. Летальные мутацииИзвестны случаи, когда один ген может

оказывать влияние на несколько признаков, в том числе и на

жизнеспособность. Летальные мутации вызывают такие изменения в развитии,

которые несовместимы с жизнедеятельностью. Доминантные летальные гены

трудны для изучения, и сведения о них ограничены. Напротив, гены с

рецессивным летальным действием изучены гораздо лучше. Известно множество

рецессивных мутаций у различных организмов, которые никак себя не проявляют

фенотипически. Существует также очень много доминантных мутаций, имеющих в

гетерозиготном состоянии четко отличающийся фенотип, которые в гомозиготном

состоянии вызывают летальный эффект. Фаза летального действия, т.е. время,

когда мутантный ген реализуется, существенно варьирует: от самых первых

этапов эмбрионального развития до периода полового созревания. В некоторых

случаях летальные гены могут иметь более одной фазы летального действия.

Это означает, что ген или его продукты могут иметь несколько раз активно

работать и использоваться в ходе онтогенеза. Летальный эффект одних

мутантных генов проявляется всегда, другие показывают существенную

зависимость от условий среды. У человека и у других млекопитающих

определенный рецессивный ген вызывает образование внутренних спаек легких,

что приводит к смерти при рождении. Другим примером служит ген, который

влияет на формирование хряща и вызывает врожденные уродства, ведущие к

смерти новорожденного.

Воздействие летального гена ясно видно на примере наследования

окраски шерсти у мышей. У диких мышей шерсть обычно серая, типа агути; но у

некоторых мышей шерсть желтая. При скрещивании между желтыми мышами в

потомстве получаются как желтые мыши, так и агути в отношении 2:1.

Единственное возможное объяснение таких результатов состоит в том, что

желтая окраска шерсти доминирует над агути, и что все желтые мыши

гетерозиготны. Атипичное менделевское отношение объясняется гибелью

гомозиготных желтых мышей до рождения. При вскрытии беременных желтых

мышей, скрещенных с желтыми же мышами, в их матках были обнаружены мертвые

желтые мышата. Если же скрещивались желтые мыши и агути, то в матках

беременных самок не оказывалось желтых мышат, поскольку при таком

скрещивании не может быть потомства, гомозиготного по гену желтой шерсти.

Мутации, характеризующиеся в гомозиготном состоянии летальным

эффектом, далеко не всегда фенотипически проявляются у гетерозигот. К их

числу относится комплекс рецессивных t- мутаций у мышей, локализованных в

аутосоме. Одной из самых ранних мутаций у млекопитающих, является мутация

t12, вызывающая гибель гомозигот уже на стадии морулы (~20-30 клеток).

Гетерозиготные животные [pic] имеют нормальный фенотип и жизнеспособность.

Летальные мутации обнаруживаются не только у животных. Наглядный

пример, иллюстрирующий летальное действие генов у растений, - явление

хлорофильных мутаций. У гомозиготных по хлорофильной мутации растений

нарушен синтез молекулы хлорофилла. Такие растения развиваются до тех пор,

пока запасы питательных веществ в семени не иссякают, поскольку они не

способны к фотосинтезу.

2.16. Значение мутаций

Хромосомные и генные мутации оказывают разнообразные воздействия на

организм. Во многих случаях эти мутации летальны, так как нарушают

развитие; у человека, например, около 20 % беременностей заканчиваются

естественным выкидышем в сроки до 12 недель, и в половине таких случаев

можно обнаружить хромосомные аномалии. В результате некоторых хромосомных

мутаций определенные гены могут оказаться вместе, и их общий эффект может

привести к появлению какого-либо «благоприятного» признака. Кроме того,

сближение некоторых генов друг с другом делает менее вероятным их

разделение в результате кроссинговера, а в случае благоприятных генов это

создает преимущество.

Генная мутация может привести к тому. Что в определенном локусе

окажется несколько аллелей. Это увеличивает как гетерозиготность данной

популяции, так и ее генофонд, и ведет к усилению внутрипопуляционной

изменчивости. Перетасовка генов как результат кроссинговера, независимого

распределения, случайного оплодотворения и мутаций может повысить

непрерывную изменчивость, но ее эволюционная роль часто оказывается

преходящей, так как возникающие при этом изменения могут быстро сгладиться

вследствие «усреднения». Что же касается генных мутаций, то некоторые из

них увеличивают дискретную изменчивость, и это может оказать на популяцию

более глубокое влияние. Большинство генных мутаций рецессивны по отношению

к «нормальному» аллелю, который, успешно выдержав отбор на протяжении

многих поколений, достиг генетического равновесия с остальным генотипом.

Будучи рецессивными, мутантные аллели могут оставаться в популяции в

течение многих поколений, пока им не удастся встретиться, т.е. оказаться в

гомозиготном состоянии и проявиться в фенотипе. Время от времени могут

возникать и доминантные мутантные аллели, которые немедленно дают

фенотипический эффект.

Глава 3. Современные возможности и задачи генетики и генной инженерии

3.1. Химеры

Широкие возможности глубже понять роль генов в дифференцировке клеток

и в регуляции взаимодействий между клетками в процессе развития дают

химерные и трансгенные животные. Развитие экспериментальных методов в

последнее время сделало возможным получать совершенно необычных животных,

которые несут гены не только одного отца и одной матери, но и большего

количества предков.

Химерные животные – это генетические мозаики, образующиеся в

результате объединения бластомеров от эмбрионов с разными генотипами.

Получение таких эмбрионов осуществляется во многих лабораториях. Принцип

получения химер сводится главным образом к выделению двух или большего

числа ранних зародышей и их слиянию. В том случае, когда в генотипе

зародышей, использованных для создания химеры есть отличия по ряду

характеристик, удается проследить судьбу клеток обоих видов. С помощью

химерных мышей был, например, решен вопрос о способе возникновения в ходе

развития многоядерных клеток попречнополосатых мышц. Изучение химерных

животных позволило решить немало трудных вопросов, и в будущем благодаря

применению этого метода появится возможность решать сложные вопросы

генетики и эмбриологии.

3.2. Трансгенные организмы

Развитие генной инженерии создало принципиально новую основу для

конструирования последовательностей ДНК, нужную исследователям. Успехи в

области экспериментальной биологии позволили создать методы введения таких

искусственно созданных генов в ядра яйцеклеток или сперматозоидов. В

результате возникла возможность получения трансгенных животных, т.е.

животных, несущих в своем организме чужеродные гены.

Одним из первых примеров успешного создания трансгенных животных было

получение мышей, в геном которых был встроен гормон гена роста крысы.

Некоторые из таких трансгенных мышей росли быстро и достигали размеров,

существенно превышавших контрольных животных.

Первая в мире обезьяна с измененным генетическим кодом появилась на

свет в Америке. Самец по кличке Энди родился после того, как в яйцеклетку

его матери был внедрен ген медузы. Опыт проводился с макакой-резусом,

которая гораздо ближе по своим биологическим признакам к человеку, чем

любые другие животные, до сих пор подвергавшиеся экспериментам по

генетической модификации. Ученые говорят, что применение этого метода

поможет им при разработке новых способов лечения таких болезней, как рак

груди и диабет. Однако, как сообщает ВВС, этот эксперимент уже вызвал

критику со стороны организаций по защите животных, которые опасаются, что

эти исследования приведут к страданиям множества приматов в лабораториях.

Создание гибрида человека и свиньи. Из человеческой клетки

извлекается ядро и имплантируется в ядро яйцеклетки свиньи, которую

предварительно освободили от генетического материала животного. В

результате получился эмбрион, который прожил 32 дня, пока ученые не решили

его уничтожить. Исследования проводятся как всегда ради благородной цели:

поиска лекарств от заболеваний человека. Несмотря на то, что попытки

клонировать человеческие существа не одобряются многими учеными и даже

теми, кто создал овечку Долли, подобные эксперименты будет трудно

остановить, так как принцип техники клонирования уже известен многим

лабораториям.

В настоящее время интерес к трансгенным животным очень велик. Это

объясняется двумя причинами. Во-первых, возникли широкие возможности для

изучения работы чужеродного гена в геноме организма-хозяина, в зависимости

от места его встраивания в ту или иную хромосому, а также строения

регуляторной зоны гена. Во-вторых, трансгенные сельскохозяйственные

животные могут представлять в будущем интерес для практики.

3.3. Немного о клонировании

Термин "клон" происходит от греческого слова "klon", что означает -

веточка, побег, черенок, и имеет отношение прежде всего к вегетативному

размножению. Клонирование растений черенками, почками или клубнями в

сельском хозяйстве, в частности в садоводстве, известно уже более 4-х тыс.

лет. При вегетативном размножении и при клонировании гены не распределяются

по потомкам, как в случае полового размножения, а сохраняются в полном

составе в течение многих поколений. Однако у животных есть препятствие. По

мере роста их клеток, они в ходе клеточной специализации - дифференцировки

- теряют способность реализовывать всю генетическую информацию, заложенную

в ядре. Возможность клонирования эмбрионов позвоночных впервые была

показана в начале 50-х годов в опытах на амфибиях. Опыты с ними показали,

что серийные пересадки ядер и культивирование клеток in vitro в какой-то

степени увеличивает эту способность. Уже в начале 90-х была решена и

проблема клонирования эмбриональных клеток млекопитающих.

Реконструированные яйцеклетки крупных домашних животных, коров или овец

сначала культивируют не in vitro, а in vivo - в перевязанном яйцеводе овцы

- промежуточного (первого) реципиента. Затем их оттуда вымывают и

трансплантируют в матку окончательного (второго) реципиента - коровы или

овцы соответственно, где их развитие происходит до рождения детеныша.

Впервые клонированное животное (овца по кличке Долли) появилось в

результате использования донорского ядра клетки молочной железы взрослой

овцы. У этого первого успешного эксперимента есть существенный недостаток -

очень низкий коэффициент выхода живых особей (0,36 %). Однако он

доказывает возможность полноценного клонирования, (или получения копии

взрослого человека). Остаётся лишь разрешить технические и этические

вопросы.

Но вернёмся к клонированию человека. Существует и достаточно изящный

способ обойти этические проблемы. Вспомним, что наиболее близки к человеку

по строению внутренних органов, как ни странно, свиньи.

В марте 2000 г. PPL Therapeutics объявила о том, что в их

исследовательском центре родились пять клонированных поросят. Клонирование

свиньи более сложная операция, чем клонирование овец или коров, так как для

того, чтобы поддерживать одну беременность необходимо несколько здоровых

плодов. Органы свиньи наиболее подходят к человеку по размерам. Свиньи

легко размножаются и известны своей неприхотливостью. Но самой большой

проблемой остается отторжение органа животного, который человеческий

организм не принимает за свой. Именно в этом направлении будут развиваться

дальнейшие исследования ученых. Ученые видят один из возможных путей

решения этой проблемы в том, чтобы генетически "замаскировать" органы

животного, для того, чтобы человеческий организм не мог распознать их как

чужие. Еще одной темой для исследования является попытка "очеловечить"

генетическим путем органы свиньи, для того чтобы значительно снизить риск

отторжения. Для этого предполагается вводить человеческие гены в хромосомы

клонируемых свиней.

Той же задачей, но без применения клонирования, занимаются и другие

институты. Например, компания "Imutran", расположенная в Кембридже, смогла

получить целое стадо свиней, в генетическом наборе которых уже отсутствует

одна из ключевых характеристик, ответственная за отторжение чужеродных

тканей. Как только будет получена пара мужской и женской особи, они будут

готовы производить на свет "генетически чистое потомство", с органами,

которые можно будет использовать для трансплантации.

Ещё один шаг к бессмертию - искусственное изменение ДНК. В июне 2000

года и случилось то, чего так долго ждали и чего некоторые так боялись.

Появилось сообщение, что ученым из уже знаменитой своей овцой Долли

шотландской фирмы PPL Therapeutics удалось получить успешные клоны овечек с

измененной ДНК. Шотландские ученые смогли осуществить клонирование, при

котором генетический материал клона был "подправлен" с лучшую сторону.

Существует и уже узаконенный путь обхода запрета на клонирование человека,

который называется "терапевтическое" клонирование человеческих существ.

Речь идет о создании ранних эмбрионов - своего рода банка донорских тканей

для конкретных индивидуумов.

Для этого используются стволовые клетки (упрощенно - клетки ранних

человеческих зародышей). Потенциал роста стволовых клеток просто

фантастический - достаточно вспомнить, что триллионноклеточный организм

новорожденного человека образуется из одной-единственной клетки всего лишь

за 9 месяцев! Но еще больше впечатляет потенциал дифференцировки - одна и

та же стволовая клетка может трансформироваться в любую(!) клетку человека,

будь то нейрон головного мозга, клетка печени или сердечный миоцит.

"Взрослым" клеткам такая трансформация не по силам.

Но одно уникальное свойство этих клеток превращает их поистине в

надежду человечества – они отторгаются гораздо слабее, чем пересаженные

целые органы, состоящие из уже дифференцированных клеток. Это означает, что

в принципе можно выращивать в лабораторных условиях предшественники самых

разных клеток (сердечных, нервных, печеночных, иммунных и др.), и затем

трансплантировать их тяжело больным людям вместо донорских органов.

А в январе 2001 года появилась информация об открытии, которое может

сделать клонирование просто не нужным. Удалось повернуть вспять

биологические часы внутри человеческой клетки, заставив ее вернуться к

состоянию, в котором она находилась на момент образования в эмбрионе.

3.4. Лечение и предупреждение некоторых наследственных болезней

человека

Повышенный интерес медицинской генетики к наследственным заболеваниям

объясняется тем, что во многих случаях знание биохимических механизмов

развития позволяет облегчить страдания больного. Больному вводят не

синтезирующиеся в организме ферменты. Так, например, заболевание сахарным

диабетом характеризуется повышением концентрации сахара в крови вследствие

недостаточной (или полного отсутствия) выработки в организме гормона

инсулин поджелудочной железой. Это заболевание вызывается рецессивным

геном. Еще в 19 веке это заболевание практически неизбежно приводило к

смерти больного. Получение инсулина из поджелудочных желез некоторых

домашних животных спасло жизни многим людям. Современные методы генной

инженерии позволили получать инсулин гораздо более высокого качества,

абсолютно идентичный человеческому инсулину в масштабах, достаточных для

обеспечения каждого больного инсулином и с намного меньшими затратами.

Сейчас известны сотни заболеваний, в которых механизмы биохимических

нарушений изучены достаточно подробно. В некоторых случаях современные

методы микроанализов позволяют обнаружить такие биохимические нарушения

даже в отдельных клетках, а это, в свою очередь, позволяет ставить диагноз

о наличии подобных заболеваний у еще не родившегося ребенка по отдельным

клеткам в околоплодной жидкости.

3.5. Медико-генетическое консультирование

Знание генетики человека позволяет прогнозировать вероятность

рождения детей, страдающих наследственными недугами, когда один или оба

супругов больны или оба родителя здоровы, но наследственное заболевание

встречалось у предков супругов. В ряде случаев имеется возможность прогноза

вероятности рождения второго здорового ребенка, если первый был поражен

наследственным заболеванием.

По мере повышения биологической и особенно генетической

образованности широких масс населения, супружеские пары, еще не имеющие

детей, все чаще обращаются к врачам-генетикам с вопросом о риске иметь

ребенка, пораженного наследственной аномалией.

Медико-генетические консультации сейчас открыты во многих областях и

краевых центрах нашей страны. Широкое использование медико-генетических

консультаций сыграет немаловажную роль в снижении частоты наследственных

недугов и избавит многие семьи от несчастья иметь нездоровых детей.

В настоящее время во многих странах широко применяется метод

амниоцентеза, позволяющий анализировать клетки эмбриона из околоплодной

жидкости. Благодаря этому методу женщина на раннем этапе беременности

может получить важную информацию о возможных хромосомных или генных

мутациях плода и избежать рождения больного ребенка.

Заключение

Итак, в работе были изложены ключевые понятия генетики, ее методы и

достижения последних лет. Генетика – очень молодая наука, но темпы ее

развития столь высоки, что в настоящий момент она занимает важнейшее место

в системе современных наук, и, пожалуй, важнейшие достижения последнего

десятилетия ушедшего века связаны именно с генетикой. Сейчас, в начале XXI

века, перед человечеством открываются перспективы, завораживающие

воображение. Смогут ли ученые в ближайшее время реализовать гигантский

потенциал, заложенный в генетике? Получит ли человечество долгожданное

избавление от наследственных болезней, сможет ли человек продлить свою

слишком короткую жизнь, обрести бессмертие? В настоящее время у нас есть

все основания надеяться на это.

По прогнозам генетиков, уже к концу первого десятилетия XXI века на

смену привычным прививкам придут генетические вакцины, и медики получат

возможность навсегда покончить с такими неизлечимыми болезнями, как рак,

болезнь Альцгеймера, диабет, астма. Это направление уже имеет свое название

- генотерапия. Она родилась всего лишь пять лет назад. Но вскоре может

утратить актуальность благодаря генодиагностике. По некоторым прогнозам

примерно в 2020 году на свет будут появляться исключительно здоровые дети:

уже на эмбриональной стадии развития плода генетики смогут исправлять

наследственные неполадки. Ученые прогнозируют, что в 2050 году будут

попытки по усовершенствованию человеческого вида. К этому времени они

научатся проектировать людей определенной специализации: математиков,

физиков, художников, поэтов, а может быть, и гениев.

А уже ближе к концу века, наконец, исполнится мечта человека:

процессом старения, несомненно, можно будет управлять, а там недалеко и до

бессмертия.

Литература.

Н.Гринн, Биология, Москва, «МИР», 1993.

Ф.Кибернштерн, Гены и генетика. Москва, «Параграф», 1995.

Р.Г. Заяц и др., Биология для поступающих в вузы. МН.: Высшая школа,

1999

М.М.Тихомирова, Генетический анализ: учебное пособие. – Л.:

Издательство Ленинградского университета, 1990.

Общая биология. Учебник для 10-11 классов школ с углубленным

изучением биологии. Под редакцией профессора А.О.Ручинского. Москва,

«Просвещение» 1993.

Владимир Засельский, Игорь Лалаянц - "Огонек", № 10, 10 марта 1997

Nature. 1999. С.309—312 (Великобритания).

Наследственность и гены, «Наука и жизнь», март 1999

-----------------------

Рис. 1. ДНК.

и-РНК

Регуляторная зона

Кодирующая цепь

Рис. 2

Зрелая и-РНК

Сплайсинг

Транскрипция

Интрон 2

1

Интрон 1

Экзон 3

Терминатор

Промотор

Экзон 2

Промотор

Промотор

Промотор

Экзон 1

Промотор

ДНК

P

(

aa

AA

Рис. 3. Образование зигот при моногибридном скрещивании

a

aa

Aa

Aa

AA

a

A

A

Гаметы

F2

Aa

(

Aa

Гаметы

F1

a

A

6

Страницы: 1, 2, 3