Синтез пиррольных интермедиатов для высокосопряженных порфиринов

Смит и сотрудники синтезировали мезоарил-замещенные порфирины, состоящие из двух зеркально‑симметричных фрагментов. Авторами были получены тетраарилпорфирины с различными арильными заместителями по ниже приведенной схеме. 5,15-Ди(4-толил)-10,20-дифенилпорфирин получают данным способом с 31% выходом, а 5,15-бис(4-фторо-3-метилфенил)-10,20-(4-метоксифенил)порфирин – с выходом 24% [60,64].

В дипирролилметане (34), имеющем две близкие по реакционной способности группы в положениях 5 и 5’, проводят активацию формильной группы, превращая ее через основание Шиффа (35) в тиоальдегид (36). Конденсация соединений (36) и (37), проводимая в мягких условиях, приводит лишь к одному соединению (38), замыкание и перегруппировка последнего приводят к хлорину (39) с высоким выходом.

2.2.2.1 Синтез порфиринов через b-билены.

В настоящее время известно значительное число методов получения как частично симметричных, так и полностью несимметричных порфиринов через b-билены.

Этот метод достаточно широко используется для синтеза сложных порфиринов, этому способствует ряд обстоятельств: а) более легкий синтез исходных дипирролилметанов по сравнению с получением аналогичных 5,5’-диалкоксикарбонильных соединений, которые необходимы в методе Макдональда; б) отсутствие гексапирродиенов при синтезе биленов; в) возможность получения полностью несимметричных порфиринов. Следует отметить, что при синтезе диацетилпорфирина было показано, что при получении порфиринов с одной и особенно с двумя электроотрицательными группами синтез биленов надо планировать таким образом, чтобы эти заместители находились в крайних пиррольных кольцах. При наличии подобных заместителей в дипирролилметановом фрагменте билена повышалась чувствительность метинового мостика к электрофильным реакциям. Возможность побочных реакций особенно возрастала, когда два таких заместителя расположены в противоположных пиррольных кольцах. С учетом сказанного был синтезирован замещенный цитопорфирин (40), который является ключевым соединением при получении порфирина α, выход составил 30%.

В заключение можно отметить, что использование b‑биленов в качестве промежуточных соединений позволяет получать широкий круг порфиринов с различными заместителями. Среди недостатков этого метода следует отметить недостаточную устойчивость b-биленов и их подверженность нежелательным превращениям.

2.2.2.2. Циклизация а,с-биладиенов.

Биладиены, среди прочих тетрапиррольных структур, играют важную роль в природе (желчные пигменты и протеины) и являются интермедиатами в синтетических подходах к природным порфиринам [65]. В 1966 году Джонсон предложил оригинальный метод синтеза порфиринов, который позволяет получать как симметричные, так и несимметричные порфирины [66].

Данный способ нашел применение для алкилзамещенных порфиринов. Выход выше изображенного порфирина на последней стадии составил ~ 70%. На основе а,с- биладиенов также были синтезированы производные мезо-аминопорфирина при аномальной циклизации 1,19-диметил-а,с-диметил-а,с-биладиенов с Cu(OAc)2 в ДМФА, причем мезо-углеродный атом порфиринового макроцикла образуется из карбонильного углерода ДМФА [8,67,68].

2.2.3. “3+1” порфириновый синтез.

Этот способ позволяет получать как симметричные, так и несимметричные порфирины и их аналоги, причем, выход может достигать отличных для порфиринового синтеза значений ‑ 40-50% [69]. Метод состоит в конденсации трипирана с 2,5‑диформилпирролом [70] или 2,5-бис[(N,N-диметиламино)метил]пирролом [52,71]. Синтез с 2,5‑диформилпирролом используется наиболее часто, его проводят, когда исходные субстраты способны выдержать условия кислотного катализа, либо при однозначном образовании одного изомера порфирина или возможности легкого разделения смеси изомеров. Недостатком выше описанного метода, являлась сложность синтеза 2,5‑диформилпирролов, однако в последние годы был разработан достаточно простой и надежный способ позволяющий получать пиррол дикарбальдегиды с хорошим выходом [6,70,72,73].

Другим возможным вариантом «3+1» порфиринового синтеза является использование 2,5‑бис[(N,N‑диметиламино)метил]пиррола, при этом реакция проводится в более мягких условиях, за счет чего достигается образование одного изомера порфирина, а не всех возможных как при использовании 2,5‑диформилпирролов [52]. При помощи этого метода стало возможным синтезировать азапорфирины, содержащие в качестве одного из пиррольных циклов имидазольный фрагмент, с удовлетворительным выходом [71].

3. Обсуждение результатов.

Порфириновые макроциклы сопряженные по b-положениям пиррольного кольца с ароматическими и гетероциклическими системами нашли применение в качестве молекулярных зондов, высокоэффективных катализаторов, фотосенсоров в фотодинамической терапии рака и красителей поглощающих в ближнем ИК диапазоне спектра. Целью данной работы является поиск подходов к синтезу сопряженной системы пиррола с гетероциклическим фрагментом для последующего введения ее в порфириновый цикл.

Из литературных источников известно, что существует несколько подходов к синтезу порфиринового макроцикла, наиболее часто используемыми являются методы “2+2” и “3+1. Последний метод был выбран как наиболее подходящий. Для его реализации необходимо было синтезировать b-алкил или b-незамещенный трипиран и пиррол, содержащий в b-положениях функциональные заместители. С этой целью был синтезирован трипиран по следующей схеме:

Алкилирование ацетилацетона проводили по стандартной методике - с применением на первой стадии этилата натрия и последующей обработкой метилиодидом при 400 в течение 1 часа, выход 3–метил–2,4–пентандиона (41) составил 48%. Синтез 2‑карбоэтокси-3,4,5‑триметилпиррола (43) проводили из 3-метил-2,4-пентандиона (41) и изонитрозомалонового эфира (42) конденсацией в уксусной кислоте в присутствии цинка и ацетата натрия при нагревании до 900 в течение 1 часа, выход продукта составил 71%. 2‑ацетоксиметил–3,4–диметил–5–карбоэтоксипиррол (44) получали окислением 2‑карбоэтокси-3,4,5-триметилпиррола (43) тетраацетатом свинца в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 2 часов, выход 2‑ацетоксиметил–3,4–диметил–5–карбоэтоксипиррола (44) составил 82%. Синтез 1,14-дикарбоэтокси-2,3,12,13-тетраметил трипирана (45) проводили конденсацией в метаноле 1 эквивалента пиррола и 2 эквивалентов 2‑ацетоксиметил–3,4–диметил–5–карбоэтоксипиррола (44) в присутствии толуолсульфокислоты при нагревании до 600 в течение 7 часов, выход 1,14-дикарбоэтокси-2,3,12,13-тетраметил трипирана (45) составил 51%. Все синтезированные продукты были охарактеризованы спектральными методами и были определены их физико-химические константы.

Следующим этапом работы была разработка методов получения монопиррольных интермедиатов для получения сопряженной системы, включающей два гетероциклических фрагмента. Из литературных данных известно, что существует 2 подхода к синтезу сопряженной системы пиррола с гетероциклическим фрагментом:

1.                 К готовому гетероциклическому фрагменту, используя реакцию Бартона-Зарда, присоединяют пиррольный цикл.

2.                 К готовому пиррольному циклу, имеющему функциональные группы в b-положениях наращивают гетероциклический фрагмент.

На основе первого подхода было решено провести конденсацию 2-метил-6-нитробензотиазола (47) и этилового эфира изоциануксусной кислоты (51) в присутствии сильных ненуклеофильных оснований, т.е. в условиях реакции Бартона-Зарда [7,20,21].

Нитрование 2-метилбензотиазола (46) проводили нитрующей смесью при нагревании до 900 в течение 5 часов, выход 2-метил-6-нитробензотиазола (47) составил 20%.

Исходным соединением в синтезе этилового эфира изоциануксусной кислоты (51) являлся глицин (48), который превращали в хлоргидрат глицинэтилового эфира (49) действием тионилхлорида в этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Выход продукта составил 94%. Полученный хлоргидрат глицинэтилового эфира (49) кипятили в этилортоформиате в присутствии толуолсульфокислоты и триэтиламина в течение 20 часов. Получили этиловый эфир N-формилглицина (50) с выходом 66%, который после обработки POCl3 в триэтиламине и дал этиловый эфир изоциануксусной кислоты (51) с выходом 76%. Все синтезированные продукты были охарактеризованы спектральными методами и были определены их физико-химические константы [16].

Полученные 2-метил-6-нитробензотиазол (47) и этиловый эфир изоциануксусной кислоты (51) растворяли в абсолютном ТГФ и вводили в конденсацию в присутствии сильных оснований (условия проведения реакций и обработка приведены в таблице). Однако реакция протекала плохо, в основном возвращался исходный 2-метил-6-нитробензотиазол (47) и получалось множество продуктов, суммарный вес которых незначителен.

Реакция 2-метил-6-нитробензотиазола и этилового эфира изоциануксусной кислоты.

Использование данного подхода было признано не эффективным, таким образом, было решено перейти к второму подходу. Предполагалось присоединить тиазольный или имидазольный фрагмент по b-положениям пиррола. С этой целью необходимо было разработать удобные методы синтеза b,b’-диаминопиррола или b-галоген-b’-аминопиррола. Аминогруппы предполагалось получать путем восстановления нитрогрупп, и задача сводилась к получению нитропирролов.

Первоначально для нитрования был выбран 2,5-диметилпиррол (56), который был синтезирован по следующей схеме:

Алкилирование ацетоуксусного эфира (52) проводили бромацетоном (53), полученным предварительно с выходом 40% при обработке ацетона бромом в водной уксусной кислоте при 700 в течение 2 часов. Алкилирование ацетоуксусного эфира (52) проводили двумя способами: 1) с использованием катализатора межфазного переноса [74]; 2) по стандартной методике с использованием этилата натрия. Выход реакции алкилирования по первому методу составил 20%, а по второму – 53%, поэтому для наработки ацетонилацетоуксусного эфира (54) был выбран последний способ. Полученный ацетонилацетоуксусный эфир (54) декарбоксилировали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа 20% водным раствором поташа. Выход 2,5-гександиона (55) составил 65%. Замыкание полученного 2,5-гександиона (55) в пиррольный цикл проводили ацетатом аммония в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выход 2,5-диметилпиррола (56) составил 57%. Нитрование 2,5-диметилпиррола (56) проводили при –550 смесью 92% HNO3 и уксусного ангидрида, однако, даже в таких мягких условиях произошло раскрытие цикла, и в качестве продукта был выделен 2,5-гександион (55). Все синтезированные продукты были охарактеризованы спектральными методами и были определены их физико-химические константы.

Так как известно, что введение акцепторных заместителей приводит к стабилизации пиррольного цикла, поэтому было решено вводить нитрогруппы в пиррол, содержащий акцепторные группы. С этой целью в качестве соединения для введения нитрогрупп был выбран 2,5-диформилпиррол (61).

Существующие методики получения 2,5-диформилпирролов [75-82] отличаются многостадийностью, малой доступностью исходных реагентов и умеренными выходами. Поэтому необходимо было разработать простой и эффективный метод получения этого соединения.

В качестве исходного соединения был выбран пиррол. Введение первой формильной группы не представляет труда и описано в литературе [83]. Формилирование пиррола (57) проводили по стандартной методике комплексом Вильсмеера при 350 в течение 0,5 часа, гидролиз проводили при кипячении в водном растворе ацетата натрия в течение 0,5 часа, выход 2-формилпиррола (58) составил 64%. Прямое формилирование 2-формилпиррола (58) приводит главным образом к 2,4-диформилпирролу и к 0,3% 2,5-диформилпиррола (61) [75]. Для введения альдегидной группы в 5-положение необходимо было ввести группу с одной стороны направляющую в это положение, а с другой стороны легко снимаемую в результате обработки. В качестве такой группы была выбрана дикарбоэтоксивинильная группа. 2-(Пиррол-2-илметилен)малоноат (59) получали при кипячении в бензоле 2-формилпиррола (58) и диэтилмалонового эфира в присутствии пиперидина и уксусной кислоты в течение 1 часа. Продукт без дополнительной очистки был направлен на следующую стадию.

Формилирование 2-(пиррол-2-илметилен)малоноата (59) проводили комплексом Вильсмеера при 400. В зависимости от условий проведения гидролиза полученной соли возможно выделить продукт формилирования без снятия защитной группы. Так при проведении гидролиза насыщенным раствором ацетата натрия при комнатной температуре образуется 2‑[(5‑формилпиррол-2-ил)метилен]малоноат (60) с выходом 55%, который был полностью охарактеризован спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики: Rf = 0,7 (Хл:МеОН 9:1); ТПЛ = 98–1000; ПМР d (м.д.): 1.31–тр. (3H; CH2CH3, J=7.26 Гц); 1.37–тр. (3H; CH2CH3, J=7.26 Гц); 4.30–кв. (2H; CH2, J=7.26 Гц); 4.38–кв. (2H; CH2, J=7.26 Гц); 6.68–д.д. (1H; CH, J=2.14 Гц); 6.94–д.д. (1H; CH, J=2.14 Гц); 7.57–c. (-CH=C); 9.65‑с. (CHO); 11.53‑уш.c. (1H; NH); 13С‑ЯМР d (м.д.): 13.88 (OCH2CH3); 13.99 (OCH2CH3’); 61.60 (О‑CH2); 62.11 (О‑CH2’); 119.53 (=С-); 120.49 (С‑4); 121.92 (С-3); 131.85 (C-5); 134.09 (-C=); 135.63 (C-2); 163.30 (С=О); 166.66 (С=О’); 179.78 (CHO). ИК (вазелиновое масло) n (cм‑1): 3300, 1730, 1700, 1670, 1620, 1550. Масс-спектр m/z (%): 265 (71%), 173 (100%), 145 (46%), 119 (30%), 91 (28%), 65 (30%), 39(15%).

При гидролизе с применением 3М NaOH и кипячении в течение 1 часа образуется 2,5-диформилпиррол (61) с выходом 53%, который был охарактеризован спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики: Rf = 0,3 (Хл:МеОН 9:1); ТПЛ = 112–1140; ПМР d (м.д.): 7.02–д. (2H; CH, J=2 Гц); 9.77‑с. (2H; CHO); 10.38‑уш.c. (1H; NH); ИК (вазелиновое масло) n (cм‑1): 3140, 1720, 1700. Масс-спектр m/z (%): 123 (65%), 94 (18%), 66 (60%), 39(100%).

Полученный 2,5-диформилпиррол (61) предполагалось пронитровать в b-положение. В качестве нитрующего агента использовали смесь 98% HNO3 и уксусного ангидрида. По литературным данным известно, что пиррольный цикл, содержащий акцепторные группы должен быть устойчив в указанных условиях. Действительно разрушения цикла не происходило, однако одна из альдегидных групп окислилась, о чем свидетельствует спектр ПМР выделенного продукта (62): ПМР (CDCl3-CD3OD) d (м.д.): 6.15–д. (1H; CH, J=4 Гц); 6.68–д. (1H; CH, J=4 Гц); 7.94‑с. (1H; CHO).

Поэтому было решено проводить реакцию нитрования 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола (63). Данный пиррол был получен конденсацией ацетонилацетоуксусного эфира (54) ацетатом аммония в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 20 минут с выходом 76%, характеристики полученного продукта совпали с литературными данными [84].

На этот раз прямое нитрование решили не использовать, так как велика вероятность раскрытия цикла и нитрогруппу решили вводить реакцией замещения галогена в b-положении на нитрогруппу при помощи нитрита серебра. Реакцию проводили двумя способами:

1)                 одностадийный метод с использованием нитрита серебра и йода в ацетонитриле;

2)                 двух стадийный метод, включающий первоначальное введение галогена, который затем замещается на нитрогруппу.

По первому способу введение нитрогруппы проводили обработкой 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола (63) в ацетонитриле смесью нитрита серебра и йода в соотношении 2:1 при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 48 часов, выход 2,5-ди­метил-3-карбоэтокси-4-нитропиррола (65) составил 18%, соединение было полностью охарактеризовано спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики: Rf=0.5(ПЭ:ЭА 1:1); Тпл= 110-1120 ; ПМР(CDCl3) d (м.д.): 1.35 м.д.-тр.(3Н, СН2‑СН3, J=7.1Гц); 2.35 м.д.-с.(3Н, СН3 ); 2.48 м.д.-с.(3Н, СН3); 4.32 м.д.-кв.(2Н, СН2-СН3, J=7.1Гц); 8.91 м.д.-уш.с.(1Н, NH). ИК(вазелиновое масло) n (см–1) : 3300, 1720, 1680, 1600. Масс-спектр m/z(%): 212 (19%), 166 (40%), 122 (43%), 92 (45%), 66 (28%), 54 (19%), 42 (100%).

 По второму способу сначала необходимо было получить b-галогензамещенный пиррол. Иодирование 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола (63) проводили в водно-метанольной смеси йодом в присутствии KI и поташа при 650 в течение 1,5 часов, выход 2,5-диметил-3-йод-4-карбоэтоксипиррола (64) составил 80%, соединение было полностью охарактеризовано спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики: Rf = 0,7 (Г:ЭА 1:1); ТПЛ =116-1200; ПМР (CDCl3) d (м.д.):1.34-тр. (3H; -CH2CH3; J=7.24 Гц) 2.22–с. (3H; CH3); 2.47–c. (3H; CH3); 4.26–кв. (2H; CH2; J=7.24 ГцРРHHsss); 8.18‑уш.c. (1H; NH). 13С‑ЯМР (CDCl3) d (м.д.): 13.89 (2-CH3); 14.19 (3-CH3); 14.30 (OCH2CH3); 59.58 (C-I); 63.03 (‑CH2-); 129.48 (C-5); 129.55 (C-4); 135.58 (C-2); 164.62 (C=O). ИК(вазелиновое масло) n (см‑1): 3256, 1675, 1217, 1099, 1029, 773. Масс спектр m/z (%): 293 (40%), 279 (20%), 264 (42%), 248 (28%), 219 (8%), 127 (12%),122 (25%), 93 (30%), 67 (35%), 51 (55%), 42 (100%).

Реакцию замещения йода на нитрогруппу проводили при кипячении 2,5-диметил-3-йод-4-карбоэтоксипиррола (64) с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 2 часов, выход 2,5-ди­метил-3-карбоэтокси-4-нитропиррола (65) составил 47%. Таким образом, второй метод оказался более предпочтительным, так как суммарный выход по этому способу составляет 37%, а по первому методу - 18%.

Также предполагалось омылить и декарбоксилировать полученный 2,5-диметил-3-йод-4-карбоэтоксипиррол (64) для дальнейшего введения нитрогруппы, однако омыление в различных условиях приводило лишь к отщеплению йода (условия проведения реакций и обработка приведены в таблице).

Омыление 2,5-диметил-3-иод-4-карбоэтоксипиррола.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5