Синтез пиррольных интермедиатов для высокосопряженных порфиринов

Таблица 3. Обобщенный анализ потенциальных опасностей.

Обоснование мер предосторожности при проведении потенциально опасных операций.

          1. При взвешивании аналитических эталонов рекомендуется:

§                    обеспечить эффективную вентиляцию;

§                    носить перчатки и лабораторный халат;

§                    принимать меры для предотвращения вдыхания взвешенных частиц и контакта со ртом;

§                    в случае загрязнения следует немедленно промыть кожу, одежду или загрязненную поверхность водой.

2. При работе с ЛВЖ необходимо соблюдать следующие меры предосторожности:

§                     не допускать попадания горючих газов в атмосферу;

§                    при проведении процессов, связанных с нагреванием, пользоваться эффективными водяными холодильниками;

§                    работу проводить в круглодонных колбах из тугоплавкого стекла;

§                    диэтиловый эфир способен при хранении образовывать взрывоопасные перекиси. С целью удаления перекисных соединений проводить очистку растворителя пирогаллолом;

§                    во избежание разлива ЛВЖ и возгорания, большие количества растворителей переливать без плесканий, пользуясь специальной воронкой.

3. При работе с кислотами и щелочами следует пользоваться резиновыми перчатками и защитными очками, так как эти вещества могут вызвать ожоги кожи. При попадании растворов кислот и щелочей на кожу пораженное место нужно промыть струей холодной воды и обработать раствором соды (при попадании кислоты) или борной кислоты (при попадании щелочи).

4. Работа с вакуумом требует соблюдения следующих мер предосторожности:

§                    не использовать в установках плоскодонные колбы и склянки, кроме специально предназначенных для работы при пониженном давлении;

§                    использовать для работы приборы, изготовленные из специального молибденового стекла;

§                    проверять используемую стеклянную посуду на наличие видимых дефектов (трещин, пузырей и др.).

5. В работе использовались различные электроприборы: нагреватели, магнитные мешалки, весы, роторный испаритель.

Основными мерами предотвращения поражений электрическим током в лаборатории являются защита от прикосновения к находящимся под напряжением частям электрооборудования и применение защитного заземления.

Электробезопасность.

Лаборатория кафедры ХТТОС МГАТХТ им. М.В.Ломоносова по классификации помещений по степени опасности поражения электрическим током относится к помещениям без повышенной опасности, так как помещение сухое (с влажностью не более 60%), с нормальной температурой не выше 25о С, с изолированными полами (линолеум) [88,89].

При использовании в лабораторной работе электроустановок запрещалось:

§                    вскрывать электроплитки;

§                    проводить включение электроприборов вблизи ЛВЖ;

§                    применять для подключения электропотребителей проводники с поврежденной изоляцией;

§                    оставлять включенные приборы без присмотра.

При работе в лаборатории использовались следующее электрооборудование: электронагреватели, магнитные и механические мешалки, роторный испаритель, прибор для определения температуры плавления. При их применении контролировались: наличие защитного зануления, наличие заземления, исправность оборудования, соответствие напряжения в сети напряжению для данного прибора.

Оборудование в лаборатории было снабжено защитным занулением, при этом части электроустановок присоединялись к многократно заземленному нулевому проводу, а для снятия статического электричества-заземлением. Была предусмотрена система тройных тумблеров для включения оборудования в электрическую сеть.

Для обеспечения электробезопасности не применялись плитки с открытой спиралью, которые могли бы привести к аварийной ситуации.

Санитарно-гигиенические условия.

Помещение, в котором выполнялась экспериментальная часть магистерской диссертации, характеризовалось малым тепловыделением, работа классифицировалась как легкая [89].

 Работа с токсическими и взрывопожароопасными веществами проводилась под тягой, лаборатория была оснащена двумя вытяжными шкафами. Скорость воздуха под тягой в соответствии с паспортными данными составляла не менее 0,7 м/сек., что обеспечивает унос вредных паров с поверхности жидкости. Нормальные санитарно-гигиенические условия в лаборатории обеспечивались нормальной работой приточно-вытяжной вентиляции с кратностью обмена воздуха 2,5.

В лаборатории имелась аптечка медицинская с комплектом средств для оказания первой помощи.

Проводимая в лаборатории работа не требует высокой точности, коэффициент естественной освещенности не менее 1% на самом удаленном от окна рабочем месте. Естественное освещение в лаборатории - боковое. Коэффициент естественной освещенности по СНиП II-4-79 - 1,5. Естественное освещение дополняется искусственным, которое обеспечивается на местах люминесцентными лампами. Освещенность на рабочем месте составляет не менее 100 лк.

Во время выполнения экспериментальной работы образовывались отходы, которые можно разделить на органические и неорганические, жидкие и газообразные. Перед сливом неорганические отходы нейтрализовывали, многократно разбавляли водой и сливали в канализацию. Органические жидкие отходы по возможности регенирировали, перегоняя их, и использовали повторно. Если это было неосуществимо, то отходы собирали в специальные емкости, которые затем уничтожали в общеинститутских масштабах. Условия труда в лаборатории соответствовали санитарным нормам [86,90].

Пожарная опасность в лаборатории и средства пожаротушения.

Необходимые для повседневной работы ЛВЖ и ГЖ (суточная норма не более 1 л) хранились в плотно закрывающихся металлических ящиках, выложенных изнутри асбестом. Концентрированные кислоты и щелочи-в вытяжных шкафах на специальных полках. Реактивы, нестойкие при комнатной температуре, хранились в холодильнике.

Хранение в лаборатории разных групп реактивов требует обязательного соблюдения порядка их совместного хранения.

В соответствии с ОНТП 24-86 лаборатория относится к категории "В", так как работа проводится с большим количеством жидкостей, имеющих температуру вспышки ниже 28 оС, которые не могут, однако, образовывать взрывоопасные концентрации во всем объеме лаборатории [88].

По взрывоопасности в соответствии с ПУЭ лаборатория относится к классу "В-1б", так как имеющиеся в помещении горючие газы и легковоспламеняющиеся жидкости используются в небольших количествах, без применения открытого пламени, и работа с ними проводится в вытяжных шкафах [91].

Группа взрывоопасной смеси паров жидкостей, используемых в работе, по ПИВРЭ соответствует Т1 (температура самовоспламенения горючих веществ более 450 оС.)

Из средств пожаротушения в лаборатории имеются углекислотный огнетушитель, песок, асбестовое одеяло. Из средств индивидуальной защиты в лаборатории есть защитные очки и экраны, резиновые перчатки и фартук, противогаз марки ГП-5, аптечка.

5. Экспериментальная часть.

Для идентификации синтезируемых соединений и контроля протекания реакций использовали ТСХ на пластинах “Silufol UV 254” в различных системах растворителей. Проявляли в парах йода или нагреванием до 120-1400 в течение 2-3 минут или под УФ-лампой. Спектры H1- и C13-ЯМР растворов анализируемых веществ снимали на спектрометрах “Bruker 200SY”(Германия) с рабочей частотой 200Мгц и 50 Мгц соответственно, и “Bruker DPX300”(Германия) с рабочей частотой 300Мгц и 75 Мгц соответственно. ИК-спектры в вазелиновом масле и тонком слое вещества снимали на спектрофотометре “Shimadzu IR‑435”(Япония). Масс-спектры снимали на масс-спектрометрах “Finnigan MAT INCOS 50”, метод- электронный удар 70 эВ и “Kratos PC-Kompact MALDI 4”, метод- испарение лазером. Температуру плавления определяли с помощью прибора для определения температуры плавления “Boetius” (Германия). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле фирмы Merck Silica gel 60, использовали растворители с характеристиками ХЧ, ОСЧ или Dried.

3–Метил–2,4–пентандион (41).

В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником, мешалкой и воронкой для сыпучих веществ, вносят 108 мл абсолютного этанола и добавляют порциями 8,5 г (0,37 моль) Na до растворения. Воронку для сыпучих веществ заменяют на капельную воронку. Образовавшийся этилат натрия нагревают до 450 и добавляют по каплям при той же температуре 38 мл (0,37 моль) 2,4‑пентандиона. Полученный раствор ох­лаждают до 35‑400 и прибавляют по каплям 23 мл (0,37 моль) CH3I, таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 400. Реак­ционную массу перемешивают в течение 1 часа при 350, затем спирт отгоняют, выпавший осадок NaI растворяют минимальным количеством воды, слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную вытяжку сушат MgSO4. Эфир отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 20,3 г (48 %) 3‑метил‑2,4‑пентандиона (41).

nD22=1.4440 Ткип=67–680/20–23 мм.

Лит.: nD20=1.4420 Ткип=172–1740 [92].

2–Карбоэтокси–3,4,5–триметилпиррол (43).

1) Изонитрозомалоновый эфир (42).

К раствору 25 мл (0,16 моль) диэтилмалонового эфира в 25 мл уксусной кислоты ксусной кислоты и охлаждении на водяной бане по каплям прибавляют раствор 30 г (0,45 моль) NaNO2 в 40 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при той же температуре. Изонитрозома­лоновый эфир (42) отделяют от водного слоя в делительной воронке и без очистки направляют на следующую стадию.

2) 2–карбоэтокси–3,4,5–триметилпиррол (43).

В четырехгорлую колбу на 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и воронкой для сыпучих веществ, помещают раствор 12,8 мл (0,11 моль) 3‑метил‑2,4‑пентандиона (41) в 56 мл уксусной кислоты, одновременно высыпают смесь 24 г (0,36 моль) Zn пыли и 13,5 г (0,17 моль) CH3COONa и нагревают до 900. Воронку для сыпучих веществ заменяют на капельную воронку. В течение 1 часа при постоянном пе­ремешивании и температуре 90–1000 добавляют по каплям раствор 35 мл полученного на предыдущей стадии продукта (42), в 36 мл смеси CH3COOH:H2O (2:1). Реакционную массу выдерживают 1 час при 900 и выливают в 0,5 л ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре теплой водой. Перекристаллизовывают из метанола. Полу­чают 14,13 г (71%) 2‑карбоэтокси‑3,4,5‑триметилпиррола (43).

Rf =0,7 (Г:ЭА 3:2) ТПЛ = 114–1170 ПМР (CDCl3) d (м.д.): 1.32–тр. (3H; CH2–CH3, J=7.2 Гц); 1.89‑с. (3H;2–CH3); 2.16–с. (3H; 3–CH3); 2.23–с. (3H; 4–CH3); 4.25–кв. (2H; OCH2, J=7.2 Гц); 8.5‑уш.с. (1H,NH).

 Лит.: ТПЛ =107–1080 [93]; ТПЛ = 124.5–125.50 [94]; ПМР(CDCl3) d(м.д.): 1.35–тр.(3H; CH2‑CH3, J=7.1 Гц); 1.89–с.(3H;2–CH3); 2.20–с.(3H; 3–CH3); 2.21–c.(3H; 4–CH3); 4.29–кв.(2H; OCH2, J=7.1 Гц); 9.30–с.(1H; NH). [38]. ИК (neat) n (cм‑1): 3294, 2992, 2922, 1679, 1441, 1278.[10]

2–Ацетоксиметил–3,4–диметил–5–карбоэтоксипиррол (44).

1)                 Тетраацетат свинца.

В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную мешалкой и термометром, помещают 408 мл смеси CH3COOH:(CH3CO)2O (5:1) и нагревают до 400, затем прибавляют порциями 137 г (0,2 моль) Pb3O4 так, чтобы температура не превышала 650. Реакционную массу перемешивают при 60–650 до образования прозрачного раствора в течение 2 часов. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси CH3COOH:(CH3CO)2O (5:1) и сушат в эксикаторе. Получают 44,5 г (50%) Pb(OAc)4, который направляют на следующую стадию.

2)                 2–ацетоксиметил–3,4–диметил–5–карбоэтоксипиррол (44).

В плоскодонной колбе на 100 мл смешивают 30 мл ледяной уксусной кислоты, 1,5 мл уксусного ангидрида и 5 г (0,028 моль) 2‑карбоэтокси‑3,4,5‑триметилпиррола (43), к полученной взвеси добавляют при комнатной температуре 6,1 г (0,014 моль) тетраацетата свинца. Реакционную смесь перемешивают 2 часа до получения прозрачного раствора и выливают в 0,5 л холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 5,38 г (82 %) 2‑ацетоксиметил–3,4–диметил–5–карбоэтоксипиррола (44).

Rf = 0,6 (Г:ЭА 3:2) ТПЛ = 98–1000 ПМР (CDCl3) d (м.д.): 1.33–тр. (3H; CH2–CH3, J=6.8 Гц); 1.99–с. (3H; CH3CO); 2.05–c. (3H; 3–CH3); 2.23–c. (3H; 4–CH3); 4.28–кв. (2H; OCH2, J=6.8 Гц); 4.99–c. (2H; 2‑CH2); 8.94–уш.c. (1H, NH).

Лит.: ТПЛ = 119–1200 [93]; ПМР (CDCl3) d (м.д.): 1.12–тр. (3H; CH2–CH3); 1.77–с. (3H; CH3CO); 1.83–с. (3H; 3–CH3); 2.02–с. (3H; 4–CH3); 4.08–кв. (2H; OCH2); 4.80–c. (2H; 2‑CH2); 9.12–с. (1H, NH). [93]

1,14-дикарбоэтокси-2,312,13-тетраметилтрипиран (45).

В трехгорлой колбе с обратным холодильником, термометром и прибором для пропускания газов растворяют 7,13 г (0,03 моль) 2-ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтоксипиррола (44) в 175 мл метанола. К полученному раствору прибавляют 1 г (0,015 моль) пиррола и 0,5 г (0,03 моль) толуолсульфокислоты и нагревают раствор до 600 в течение 7 часов, пропуская через него аргон. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Получают 3,06 г (51%) 1,14-дикарбоэтокси-2,3,12,13-тетраметил трипирана (45).

Rf = 0,9 (Г:ЭА 1:1) ТПЛ = 146–1500 ПМР d (м.д.): 1.29–тр. (6H; CH2–CH3, J=6.8 Гц); 1.96–с. (6H; 2,13-CH3); 2.25–c. (6H; 3,12–CH3); 3.82–c. (4H; –CH2–); 4.26–кв. (4H; OCH2, J=6.8 Гц); 5.81–д. (2H; CH, J=2.56 Гц); 8.65–уш.c. (3H, NH). Масс-спектр m/z(%): 425 (100%).

3,4–Диметил–2–карбоэтоксипиррол.

1)                 Натриевая соль 2–метил–3–оксобутилаля.

В колбе, снабженной термометром и воронкой для сыпучих веществ и охлаждаемой смесью льда и соли, смешивают 300 мл сухого диэтилового эфира, 26,9 мл (0,3 моль) метилэтилкетона и 24,2 мл (0,3 моль) этилформиата и охлаждают полученную смесь до –50. Прибавляют порциями 7,6 г (0,33 моль) Na так, чтобы температура не превышала 50. Реакционную массу перемешивают 2 часа на ледяной бане и оставляют на сутки в холодильнике. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают холодным диэтиловым эфиром. Получают 28,8 г (78%) натриевой соли 2‑метил‑3‑оксобутилаля, кото­рую без дополнительной очистки направляют на следующую стадию.

2)                 3,4–диметил–2–карбоэтоксипиррол.

В четырехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для сыпучих веществ и обратным холодильником, помещают 110 мл уксусной кислоты и нагревают до 850 и добавляют 29,4 г ацетата натрия до растворения. Затем последовательно при­бавляют 26,9 г (0,22 моль) натриевой соли 2–метил–3–оксобутилаля, 35,5 мл (0,19 моль) изонитрозомалонового эфира (42) и смесь 45 мл CH3COOH и 20 мл H2O и нагревают до 950. К полученному раствору добавляют порциями 41,3 г (0,64 моль) цинковой пыли так, чтобы температура не превышала 1050. Затем реакционную массу перемешивают 0,5 часа при той же температуре и выливают в 0,5 л холодной воды. Экстрагируют хлороформом. Вытяжку сушат MgSO4. Хлороформ отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2,9 г (10%) 3,4–диметил–2–карбоэтоксипиррола.

Rf = 0,6 (Г:ЭА 3:2); ТПЛ = 90–920; ПМР d (м.д.): 1.33–тр. (3H; CH2CH3, J=7.1 Гц); 1.99‑с. (3H; CH3); 2.25–c. (3H; CH3); 4.26–кв. (2H; CH2, J=6.8 Гц); 6.63–д. (1H; CH, J=2.98 Гц); 8.75‑c. (1H; NH); 13С‑ЯМР d (м.д.): 9.78 (4‑CH3); 10.23 (3‑CH3); 14.53 (OCH2CH3); 59.77 (О‑CH2); 119.42 (С-5); 120.41 (С-3, С‑4); 126.62 (С-2); 162.02 (С=О). ИК (вазелиновое масло) n (cм‑1): 3320, 2920, 1656, 1456.

Лит.: ТПЛ = 90–920 [9]; ПМР (CDCl3) d (м.д.): 1.33–тр. (3H; CH2CH3, J=7.2 Гц); 1.99–с. (3H; CH3); 2.25–с. (3H; CH3); 4.28–кв. (2H; CH2, J=6.9 Гц); 6.63–д. (1H; CH, J=2.7 Гц); 8.69‑с. (1H; NH). [9] 13С‑ЯМР (CDCl3) d (м.д.): 9.84–кв; 10.19–кв; 14.51–кв; 59.73–т; 119.30–c; 120.02–c; 120.51–c; 126.54–д; 161.72–c. [9] ИК (нуйол) n (см–1): 3322, 2924, 1731, 1718, 1693, 1671, 1661, 1462. [9]

3,4-диметил-2-карбоксипиррол.

В колбе с обратным холодильником растворяют 2,87 г (0,017 моль) 3,4–диметил–2–карбоэтоксипиррола в 20 мл метанола и прибавляют 10 мл 10% раствора NaOH. Реакционную массу кипятят 3 часа, затем разбавляют водой, охлаждают до комнатной температуры и при­капывают концентрированную HCl до рН=6-7. Выпавший желтый осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 2,3 г (96%) 3,4–диметил–2–карбоксипиррола.

Rf = 0,9 (Г:ЭА 1:1); ТПЛ =2000(разл.); ПМР (CDCl3) d (м.д.): 1.98–с. (3H; CH3); 2.24–c. (3H; CH3); 6.63–д. (1H; CH, J=2.6 Гц); 8.63‑c. (1H; NH). ИК (вазелиновое масло) n (см–1): 3300, 1661.

Лит.: ТПЛ = 2050(разл.) [9]; ПМР (ацетон-d6) d (м.д.): 1.93–с. (3H; CH3); 2.20–с. (3H; CH3); 6.71–д. (1H; CH, J=3.0 Гц); 9.30‑уш.с. (1H; NH); 10.23-с. (1Н; COOH). [9] 13С‑ЯМР (аце­тон‑d6) d (м.д.): 9.04–кв; 9.43–кв; 118.90–c; 119.44–c; 120.65–c; 125.89–д; 161.85–c. [9] ИК (KBr) n (см–1): 3359, 3200-2350, 1648. [9]

1-Бром-2-пропанон (53).

В трехгорлую колбу на 1 литр с обратным холодильником, термометром и капельной воронкой помещают 190 мл воды, 58,6 мл (0,8 моль) ацетона и 44 мл (0,76 моль) уксусной кислоты. При температуре 700 прибавляют по каплям 41 мл (0,8 моль) Br2 до исчезновения окраски, затем раствор перемешивают при той же температуре 0,5 часа и добавляют 100 мл холодной воды. Нейтрализуют твердой содой до pH=6-7 и отделяют органический слой, ко­торый сушат над безводным сульфатом магния. Перегоняют в вакууме. Получают 26,3 мл (40%) 1-бром2-пропанона (53).

nD25=1.4670 Ткип=44–490/25–30 мм.

Лит.: nD20=1.4697 Ткип=136,50 [95].

Ацетонилацетоуксусный эфир (54).

1 метод.

В трехгорлой колбе с мешалкой, обратным холодильником и термометром смешивают 200 мл ДМФА, 5,6 г (0,1 моль) мелко измельченного гидроксида калия и 1 каплю катализатора межфазного переноса (аликвотная смесь трикаприлметиламмоний хлорида и триоктилметиламмоний хлорида). При интенсивном перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям смесь 13 г (0,1 моль) ацетоуксусного эфира и 13,7 г (0,1 моль) 1-бром-2-пропанона (53) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 350, после чего смесь перемешивают 1,5 часа при 450. Реакционную массу нейтрализуют 0,5-1,0% раствором HCl до pH=6-7, экстрагируют продукт диэтиловым эфиром. Экстракт сушат MgSO4, эфир отгоняют на роторном испарителе, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 3,8 г (20,4%) ацетонилацетоуксусного эфира (54).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5