Алкалоиды - производные индола

Нефармакопейные реакции на бруцин.

Чистый препарат бруцина с концентрированной азотной кислотой дает

кроваво-красную окраску, которая постепенно переходит в красно-желтую и

желтую. При прибавлении к желтому раствору раствора хлористого олова

(SnCl2) или гипосульфита (Nа2S2O3) появляется фиолетовое окрашивание (12).

Бруцин, как и стрихнин, дает ряд характерных микрокристалличесикх

реакций.

При добавлении к капле азотнокислого бруцина капли 10%-ного раствора

платинохлористоводородной кислоты, через 5 – 10 мин выпадают кристаллы

игольчатой формы.

От прибавления капли насыщенного раствора пикролоновой кислоты к капле

раствора хлористоводородного бруцина сначала образуется бледно-желтый

аморфный, а затем, при стоянии, кристаллический осадок в виде звезд и

пучков из мелких пластинок (2).

При добавлении к капле солянокислого бруцина капли 1%-ного

свежеприготовленного раствора антраниловой кислоты, выпадают интенсивно

желтые пластинки и призмы с двусторонними концевыми гранями.

При взаимодействии на предметном стекле капли раствора солянокислого

бруцина с каплей 1%-ного раствора палладиевохлористоводородной кислоты

образуются кристаллы в виде игл и пластинок желтого цвета (12).

2.1.11. Количественный анализ.

Количественное определение суммы стрихнина и бруцина в сухих препаратах.

Навеску (1 – 7 г) порошка обезжиривают петролейным эфиром, помещают в

склянку емкостью 200 мл с притертой пробкой и заливают 50 мл эфира, 25 мл

хлороформа и 7,5 мл раствора аммиака. Полученную смесь в течение часа часто

и сильно встряхивают. 50 мл отстоявшегося эфирохлороформного слоя

фильтруют через сухой хорошо прикрытый фильтр диаметром 10 см в коническую

колбу емкостью 150 мл. Фильтр промывают два раза эфирохлороформной смесью,

присоединяя фильтрат к основному объему жидкости. Растворитель отгоняют

досуха. Остаток растворяют в 5 мл спирта, прибавляют 15 мл воды, 3 капли

метилового красного и титруют 0,1 н. раствором соляной кислоты до розового

окрашивания.

1 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, израсходованной на титрование,

соответствует 0,0364 г смеси равных частей стрихнина и бруцина (15).

Определение стрихнина в препаратах (порошке).

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют при нагревании в

нейтрализованной по фенолфталеину смеси, состоящей из 30 мл спирта и 15 мл

хлороформа, и при постоянном взбалтывании титруют 0,1 н. раствором едкого

натра (индикатор фенолфталеин).

1 мл 0,1 н. раствора едкого натра, израсходованного на титрование,

соответствует 0.03974 г стрихнина нитрата (12).

Определение стрихнина нитрата в ампулах. К 10 мл препарата прибавляют 1

каплю раствора метилового красного и по каплям 0,02 н. раствора едкого

натра до перехода красной окраски в желтую.

К нейтрализованному раствору добавляют 10 мл спирта, нейтрализованного

по фенолфталеину, и титруют 0,02 н. раствором едкого натра (индикатор 5

капель фенолфталеина). 1 мл ''02 н. раствора едкого натра соответствует

0,007948 г стрихнина нитрата (12).

Колориметрический метод определения малых доз стрихнина нитрата (по

Соболевой). 1 мл раствора, содержащего 0, 001 г соли алкалоида, доводят

водой до 4 мл, прибавляют 4 мл соляной кислоты (удельный вес 1,12) и

1 – 2 г цинковой пыли. После окончания бурной реакции смесь нагревают на

водяной бане до прекращения выделения водорода и оставляют до полного

охлаждения, после чего быстро фильтруют через смоченную водой вату в мерную

колбу на 50 мл, в которую предварительно внесено 2 мл соляной кислоты

(удельный вес 1,12). Вату промывают водой, к фильтрату прибавляют 1 каплю

10%-ного раствора нитрита натрия, доводят водой до метки и взбалтывают.

Берут 5 мл этого раствора, доводят водой до 20 мл и колориметрируют.

Стандартом может быть либо раствор стрихнина нитрата, обработанного

указанным образом, либо смесь из 2,2 мл раствора хлорида кобальта

(0,0059436 г хлорида кобальта в 1 мл), 0,8 мл раствора бихромата калия (с

содержанием 0,002 г в 1 мл) и 17 мл воды. Такой раствор соответствует

окраске 0,01 г стрихнина нитрата, разбавленного 1:200000 (12).

Хроматографическое разделение стрихнина и бруцина на бумаге не

представляет затруднений. Бруцин, дигидробруцин и стрихнин распределяют в

системе изобутанол – соляная кислота – вода (50:7.5:13.5) (12).

2.1.12. Числовые показатели.

Содержание суммы алкалоидов должно быть не менее 2,5%; золы общей не

более 3,5% (15).

2.1.13. Хранение.

По списку А. В хорошо укупоренных банках, на складах – в ящиках и

плотных мешках (15).

2.1.14. Фармакологические свойства и медицинское применение.

Стрихнин влияет на синаптическое контралатеральное торможение

двигательных нейронов спинного мозга. Непосредственный механизм действия

стрихнина заключается в ингибировании тормозных глицинергических

рецепторов, в результате чего происходит “растормаживание” рефлексов. Под

влиянием стрихнина рефлекторные реакции становятся более генерализованными,

облегчается проведение импульсов в межнейронных синапсах, осуществляемое

главным образом на уровне вставочных нейронов (23).

Стрихнин возбуждающе действует на ЦНС на кортикальном и субкортикальном

уровне. Происходит улучшение слуха, обоняния, увеличение остроты и

расширение поля зрения, повышение функциональной активности коры мозга,

активация сосудодвигательного и дыхательного центров, повышение тонуса

скелетной мускулатуры, а также мышцы сердца, стимуляция процессов обмена.

При больших дозах стрихнина различные раздражители вызывают появление

сильных болезненных тетанических судорог, приводящих к смерти от асфиксии

или от паралича сердца. Смертельная доза: 0,2-0,3 г. Стрихнин легко

поглощается из желудочно-кишечного тракта и также легко проникает в

организм из любых мест иньецирования (1),(24).

Помощь при отравлении. При поступлении яда внутрь - раннее промывание

желудка, солевое слабительное, хлоралгидрат в клизме повторно. Седативная

терапия: барбамил (3-5 мл 10 % раствора) в вену, морфин (1 мл 1% раствора),

димедрол (2 мл 1% раствора) под кожу. При нарушениях дыхания -

интубационный наркоз с использованием миорелаксантов (листенон, диплацин).

Форсированный диурез (алкалинизация мочи) (12).

Применение. Стрихнин применяют как тонизирующее средство при общем

понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонической болезни,

ослаблении сердечной деятельности на почве интоксикаций и инфекций, при

некоторых функциональных нарушениях зрительного аппарата (амблиопия,

амавроз начальная стадия атрофии зрительного нерва); при парезах и

параличах (в частности, дифтерийного происхождения у детей), при атонии и

язвах желудка, параличах сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, в тех

случаях, когда в основе этих заболеваний лежит недостаточная рефлекторная

возбудимость (4),(18).

Ранее им широко пользовались для лечения острых отравлений

барбитуратами, этиловым спиртом, хлороформом; теперь для этой цели в

основном применяется бемегрид (16).

Из-за того, что стрихнин медленно выводится из организма, его длительное

применение может привести к кумуляции и токсическим явлениям: напряженности

мышц, дрожанию конечностей, затруднению дыхания и судорогам (6).

Лекарственные средства. Настойка чилибухи. Стрихнина нитрат (порошок,

раствор в ампулах). Экстракт чилибухи сухой.

Стрихнина нитрат (Strychnini nitras). Назначают внутрь и под кожу (0,1 %

раствор). Обычная доза для взрослых 0,0005-0,001 г (0,5-1 мг) 2-3 раза в

день. Детям старше 2 лет назначают по 0,0001 г (0,1 мг)-0,0005 г (0,5 мг)

на прием в зависимости от возраста. Детям до 2 лет не назначают. Высшие

дозы для взрослых внутрь и под кожу: разовая 0,002 г, суточная 0,005 г.

Хранят по списку А (15).

Противопоказания: гипертоническая болезнь, бронхиальная астма,

стенокардия, атеросклероз, острый и хронический нефрит, гепатиты,

склонность к судорожным реакциям, беременность, базедова болезнь (16).

Экстракт чилибухи сухой. Экстракт рвотного ореха сухой (Extractum

Strychni siccum; Extractum nucis vomicae siccum). Сухой порошок светло-

бурого цвета без запаха. Водный раствор (1:10) сильногорького вкуса,

мутный. Содержит около 16% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Назначают внутрь

по 0,005 - 0,01 г на прием. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,01

г, суточная 0,03 г. Детям до 2 лет не назначают. Хранят по списку А

(15),(17).

Настойка чилибухи. Настойка рвотного ореха (Tinctura Strychni; Tinctura

nucis vomicae). Прозрачная жидкость бурого цвета, горького вкуса. Готовится

из расчета 16 г экстракта чилибухи сухого в 1 л 70% спирта. Содержит около

0,25% алкалоидов (стрихнин и бруцин). Применяют как общетонизирующее

средство и как горечь для возбуждения аппетита. Назначают внутрь

(самостоятельно или в смеси с другими настойками) по 3-10 капель на прием.

Высшие дозы для взрослых: разовая 0,3 мл (15 капель), суточная 0,6 мл (30

капель). Детям до 2 лет не назначают, старше 2 лет дают по 1-3 капли на

прием в зависимости от возраста. Хранят в отличие от предыдущих препаратов

по списку Б (15),(23).

2.1.15. Другие представители рода Strychnos.

Выгодным источником для получения стрихнина является Strychnos

Ignatii Berg. В семенах этого филиппинского вида, известных под названием

«бобы Игнатия» – Faba sancti Ignatii, содержится до 3 % алкалоидов, причем

на долю стрихнина приходится 1/3 суммы алкалоидов. Почти целиком из

стрихнина состоит сумма алкалоидов древесины коры Strychnos corrubrina L.,

так же как и кора корня Strychnos tieute Lesch., доставляющего страшный

стрельный яд – Upas tieute. Оба вида чилибухи свойственны флоре Зондских и

Молуккских островов (6).

Кора Strychnos Ligustrina Bl. содержит 2,2-7,3% бруцина, при этом

практически не содержит стрихнина. Аналогично, семена Strychnos rheedii

(Индия) и Strychnos aculeate (западная Африка) содержат только бруцин (1).

С хемотаксономической точки зрения особо интересен S. ignatii, который,

помимо стрихнина, содержит алкалоид диаболин, содержащийся в

южноамериканском виде Strychnos diaboli Saudw. – чилибуха дьявольская, и

в африканском S. Henningsii Benth. – чилибуха Хеннингса. Диаболин образует,

таким образом, фитохимическое звено между азиатскими, африканскими и

южноамериканскими видами Strychnos. Диаболин является также индольным

алкалоидом, близким к курарину, токсиферину и другим стрельным ядам (6).

Виды чилибухи, растущие в южной Америке, отличаются по химическому

составу от индонезийских видов. Они не содержат ни стрихнина, ни бруцина, а

содержат ряд веществ, являющихся действующим началом стрельного яда -

кураре (Curare).

Под названием «кураре» известен яд, приготовляемый индейцами, живущими в

тропических лесах Бразилии по притокам рек Амазонки и Ориноко, используемый

для охоты на животных (2).

Индейцы приготавливают кураре по разным прописям в зависимости от целей

охоты. Наиболее известны 3 типа:

1. Горшечный кураре, или пот-кураре. Экстракт помещается в мелкие

глиняные необожженные горшочки и употребляется при охоте на птицу. Из

жилок листа пальмы вырезают мелкие легкие стрелы, заостренные кончики

которых смазывают ядом; стрелу закладывают в полую бамбуковую трубку,

служащую «ружьем», и стрелу выдувают, направляя на птицу, которая, лишь,

будучи задета бесшумной стрелой, падает камнем. Для этой прописи используют

кору Strychnos castelniaeana Wedd. и, вероятно, виды Chondrodendron (6).

2. Трубочный кураре, или тубо-кураре. Экстракт укладывают в бамбуковые

трубки и используют для смазывания стрел при стрельбе из лука при охоте на

мелкого зверя. Главным компонентом служат алкалоиды корня Chondrodendron

tomentosum Ruiz et Pav. семейство Menispermaceae (6).

3 Тыквенный кураре, или калебас-кураре (кулабаш-кураре). Хранят в плодах

мелкой посудной тыквы. Этот экстракт наиболее ядовит и применяется для

стрел и наконечников копий при охоте на крупного зверя и при военных

операциях. Важнейшей составной частью экстракта являются алкалоиды коры

сильно ядовитого растения Strychnos toxifera Schomb (6).

Первый алкалоид курарин был выделен из тубо-кураре в 1828 г. в Париже. В

дальнейшем было доказано наличие алкалоидов во всех типах кураре.

Кураре-алкалоиды, получаемые из растений рода Strychnos, подобно

стрихнину, являются производными индола. Таковы, в частности, алкалоиды,

содержащиеся в тыквенном кураре (кулабаш-курарины, димерный С-токсиферин

(I) и другие токисферины) (1).

[pic]

Кураре-алкалоиды, получаемые из растений рода Chondrodendron, являются

производными бисбензилизохинолина – таков, в частности, Д-тубокурарин,

содержащийся в трубочном кураре (6).

Фармакологи употребляют кураре в опытах на животных при необходимости

обездвижения мускулатуры. В настоящее время стали использовать это свойство

– расслаблять скелетную мускулатуру при операциях. Для этой цели, а также

при паркинсоновой болезни, тетанусе и некоторых нервных заболеваниях,

сопровождающихся судорогами, применяется курарина хлорид (16).

Заключение

Несмотря на современное развитие методов исследований, в изучении

индольных алкалоидов остается еще много неизвестного. В частности, не до

конца выяснен механизм биосинтеза ряда терпеноидных алкалоидов, ведутся

работы по изучению регуляции биосинтеза индольных алкалоидов и их

предшественников, взаимосвязи между различными видами обмена веществ в

растении и о роли алкалоидов в обмене веществ в растении.

Интерес представляет хемотаксономический аспект вопроса о

распространении индольных алкалоидов в растительном мире. Как было сказано,

существует ряд алкалоидов, одинаковых для различных видов в пределах одного

рода, произрастающих на разных континентах. Изучению путей заселения этих

континентов и разыскания филогенетической связи между отдельными таксонами

на основании данных о химическом составе, вероятно, будут посвящены будущие

перспективные научные исследования.

Возможно, следует подвергнуть пересмотру и уточнению методы

качественного и количественного анализа сырья и препаратов, содержащих

индольные алкалоиды, в силу того, что методы, применяемые в настоящее

время, были разработаны в условиях иного материально-технического оснащения

лабораторий и регламентируются устаревшей нормативно-технической

документацией, и, поэтому зачастую не удовлетворяют требованиям современных

фармакопей и иных международных конвенций и соглашений.

Необходимо отметить, что, несмотря на достаточно широкое применение

индольных алкалоидов в современной терапевтической практике, все-таки их

потенциальные возможности еще не раскрыты в полной мере. Изыскание новых

лекарственных препаратов на основе лекарственного растительного сырья,

содержащего индольные алкалоиды, а также создание новых препаратов с

улучшенными фармакотерапевтическими показателями на основе уже имеющихся

препаратов может занять достойное место в будущей научно-исследовательской

работе.

Список использованной литературы

1. Орехов А.П. Химия алкалоидов. Изд. 2-е. М.: Издательство академии наук

СССР, 1955, 860 с.

2. Т.А. Генри. Химия растительных алкалоидов. Пер. с англ. М.:

государственное научное техническое издательство химической

литературы, 1956, 904 с.

3. Лазурьевский Г.В. Терентьева И.В. Алкалоиды и растения. Кишинев:

«Штиинца», 1975, 150 с.

4. Турова А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение. Изд. 2-е. М.:

«Медицина», 1974, 425 с.

5. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные

растения (растения-целители). Изд. 4-е, исправленное и дополненное.

М.: «Высшая школа», 1990, 544 с.

6. Муравьева Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения.

М.: «Медицина», 1997, 384 с.

7. Юнусов С.А. Алкалоиды. Ташкент: «Фан», 1974, 320 с.

8. Ловкова М.Я. Биосинтез и метаболизм алкалоидов в растениях. М.:

«Наука», 1981, 170 с.

9. Бревиколлин – алкалоид осоки парвской. Опыт химического и клинического

изучения/ под ред. акад. АН Молдавской ССР Г.В. Лазурьевского.

Кишинев, редакционно-издательский отдел АН Молдавской ССР, 1969, 92 с.

10. James Kutney, Vern Nelson, Ronald Wigfield. Studies on indole alkaloid

biosynthesis// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91,

№15, 4278-4280 c.

11. H. Flos, U. Mothes, H. Gunter. Zur Biosynthese der

Mutterkornalkaloide// Zeitschrift fur Naturforschung, 1964, №9, 784-

788 с.

12. Мироненко М.В. Методы определения алкалоидов. Минск, «Наука и

техника», 1966, 190 с.

13. W.A. Remers. Properties and Reactions of Indoles// The Chemistry of

Heterocyclic Compounds: A Series of Monographs, 1972, vol. 25, 107 c.

14. Растительные лекарственные средства/ под ред. Н.П. Максютиной. Киев,

«Здоров`я», 1985, 280 с.

15. Государственная Фармакопея СССР. X издание/ под ред. член-корр. АМН

СССР Машковского М.Д. М.: «Медицина», 1968, 1086 с.

16. Машковский М.Д. Лекарственные средства, в 2 тт. М.: «Медицина», 2001.

17. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям.

Фитотерапия. Изд. 2-е стереотипное. М.: «Медицина», 1988, 464 с.

18. Атлас лекарственных растений СССР/ под ред. акад. М.В. Цинина. М.:

Государственное издательство медицинской литературы, 1962, 700 с.

19. A.J. Scott, P.C. Cherry. Observations of the biogenetic-type chemistry

of the indole alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969,

vol. 91, №21, 5872-5874 c.

20. A.J. Scott, A.A. Quereshi. Biogenesis of Strychnos, Aspidosperma and

Iboga alkaloids// Journal of American Chemical Society, 1969, vol. 91,

№21, 5874-5876c.

21. A.J. Scott, P.C. Cherry, A.A. Quereshi. Mechanisms of indole alkaloid

biosynthesis. The Corynanthe-Strychnos relationship// Journal of

American Chemical Society, 1969, vol. 91, №17, 4932-4933 c.

22. Ch Schlatter, E.E. Waldner, H. Schmid. Zur Biosynthese des

Strychnins//Helvetica Chimica Acta, 1969, vol.52, №86, 776-783 c.

23. Гончарова Т.А. Энциклопедия Лекарственных растений (лечение травами) в

2 тт. Том 1. М.: «Издательский дом МСП», 1998, 560 с.

24. Фармакология алкалоидов и их производных/ под ред. М.Б.Султанова.

Ташкент: «Фан», 1974, 210 с.

Страницы: 1, 2, 3